How effective is terbinafine compared to itraconazole for treating onychomycosis long-term. What are the mycological and clinical cure rates after 5 years. How do relapse rates differ between the two treatments. Is follow-up terbinafine therapy beneficial for patients with recurrence or treatment failure.

Overview of the Long-Term Terbinafine vs Itraconazole Study

A 5-year prospective study was conducted to evaluate the long-term efficacy of terbinafine versus itraconazole in treating onychomycosis (toenail fungus). The study aimed to compare mycological and clinical cure rates as well as relapse rates between continuous terbinafine treatment and intermittent itraconazole treatment.

Key details of the study:

• 151 patients aged 18-75 with clinically and mycologically diagnosed dermatophyte onychomycosis of the toenails were included
• Conducted at three centers in Iceland
• Double-blind, double-dummy design
• Patients were randomized to receive either:
  • Terbinafine 250 mg/day for 12 or 16 weeks
  • Itraconazole 400 mg/day for 1 week every 4 weeks for 12 or 16 weeks
• Median follow-up duration was 54 months

Primary Efficacy Outcomes of Terbinafine vs Itraconazole

The primary efficacy outcome was mycological cure, defined as negative microscopy and culture results at the end of follow-up without requiring re-intervention. Secondary outcomes included clinical cure without re-intervention and rates of mycological and clinical relapse.

What were the main efficacy results after 5 years?

• Mycological cure without re-intervention:
  • Terbinafine: 34/74 patients (46%)
  • Itraconazole: 10/77 patients (13%)
  • Statistically significant difference (P < .001)
• Mycological relapse rates:
  • Terbinafine: 23%
  • Itraconazole: 53%
• Clinical relapse rates:
  • Terbinafine: 21%
  • Itraconazole: 48%

These results demonstrate that continuous terbinafine treatment provided superior long-term mycological and clinical efficacy compared to intermittent itraconazole, with significantly lower relapse rates.

Effectiveness of Follow-Up Terbinafine Treatment

A secondary objective of the study was to assess the effectiveness of follow-up terbinafine treatment in patients who experienced relapse or treatment failure with either initial terbinafine or itraconazole therapy.

What were the outcomes of follow-up terbinafine treatment?

• 72 patients received follow-up terbinafine therapy
• Mycological cure: 63/72 patients (88%)
• Clinical cure: 55/72 patients (76%)

These results indicate that follow-up treatment with terbinafine can be highly effective in achieving both mycological and clinical cure in patients who experienced relapse or initial treatment failure.

Understanding Onychomycosis: Prevalence and Impact

Onychomycosis is a common fungal infection affecting the nails, particularly toenails. To better understand the significance of effective treatments, it’s important to consider the prevalence and impact of this condition.

How common is onychomycosis?

• Recent population studies show a prevalence of 2% to 8%
• Higher prevalence in older age groups
• Increased incidence in specific populations:
  • Swimmers
  • People with diabetes
  • Individuals with psoriasis

Why is treating onychomycosis important?

• Can serve as a reservoir for infection of adjacent skin (e.g., interdigital or plantar “moccasin-type” tinea pedis)
• Studies have shown it can significantly impact quality of life
• Should not be dismissed as a minor condition

Evolution of Onychomycosis Treatment

The treatment landscape for onychomycosis has evolved significantly over the years. Understanding this progression helps contextualize the importance of studies comparing newer antifungal medications.

How has onychomycosis treatment changed over time?

• Early treatment limited to griseofulvin:
  • Low cure rates
  • Extended treatment duration
• Modern antifungal agents:
  • Terbinafine
  • Itraconazole
  • Significantly more effective
  • Shorter treatment durations

Prior to this long-term study, a randomized controlled, multicenter, double-blind, double-dummy study (Lamisil versus Itraconazole in Onychomycosis [LION]) had already demonstrated that patients treated with continuous terbinafine showed significantly higher rates of mycological and clinical cure compared to those treated with intermittent itraconazole.

Importance of Long-Term Efficacy Studies in Onychomycosis Treatment

While both itraconazole and terbinafine have proven effective against onychomycosis in short-term studies, there was limited information about long-term cure maintenance and relapse rates observed with both drugs. This underscores the significance of the current 5-year study.

Why are long-term studies crucial in evaluating onychomycosis treatments?

• Assess durability of cure beyond initial treatment period
• Determine long-term relapse rates
• Evaluate need for re-intervention or follow-up treatment
• Provide insights for developing optimal treatment strategies
• Help in patient counseling regarding expected long-term outcomes

Detailed Analysis of Terbinafine vs Itraconazole Efficacy

To fully appreciate the implications of the study results, it’s important to delve deeper into the efficacy outcomes for both terbinafine and itraconazole.

Mycological Cure Rates

The primary efficacy outcome of mycological cure without re-intervention showed a stark contrast between the two treatments:

• Terbinafine: 46% (34/74 patients)
• Itraconazole: 13% (10/77 patients)

This difference was statistically significant (P < .001), indicating that terbinafine was more than three times as effective as itraconazole in achieving long-term mycological cure without the need for additional treatment.

Relapse Rates

The study also revealed significant differences in both mycological and clinical relapse rates:

• Mycological relapse:
  • Terbinafine: 23%
  • Itraconazole: 53%
• Clinical relapse:
  • Terbinafine: 21%
  • Itraconazole: 48%

These results demonstrate that patients treated with itraconazole were more than twice as likely to experience both mycological and clinical relapse compared to those treated with terbinafine.

Interpreting the Results

How can we interpret these efficacy outcomes?

• Terbinafine shows superior long-term efficacy in maintaining mycological cure
• Patients treated with terbinafine have a significantly lower risk of relapse
• The continuous dosing regimen of terbinafine may contribute to its improved long-term outcomes compared to the intermittent dosing of itraconazole
• These results suggest that terbinafine should be considered as a first-line treatment for onychomycosis when long-term cure is the goal

Effectiveness of Follow-Up Terbinafine Treatment: A Closer Look

The study’s secondary objective of evaluating follow-up terbinafine treatment provides valuable insights into managing cases of relapse or initial treatment failure.

Follow-Up Treatment Outcomes

Of the 72 patients who received follow-up terbinafine therapy:

• Mycological cure: 88% (63/72 patients)
• Clinical cure: 76% (55/72 patients)

Implications of Follow-Up Treatment Results

What do these follow-up treatment outcomes suggest?

• Terbinafine remains highly effective even in cases of previous treatment failure or relapse
• Follow-up treatment with terbinafine can be a viable option for patients who do not achieve initial cure or experience relapse
• The high success rate of follow-up treatment may be due to:
  • Terbinafine’s fungicidal action against dermatophytes
  • Possible sensitization of the fungal infection to terbinafine from previous exposure
  • Longer cumulative treatment duration when including follow-up therapy
• These results support the use of terbinafine as both a first-line and follow-up treatment option for onychomycosis

Clinical Implications and Treatment Recommendations

Based on the results of this long-term study, several clinical implications and treatment recommendations can be drawn for managing onychomycosis.

First-Line Treatment Choice

What does this study suggest about choosing a first-line treatment for onychomycosis?

• Terbinafine should be considered the preferred first-line treatment due to:
  • Superior long-term mycological cure rates
  • Lower relapse rates
  • Better maintenance of clinical cure
• Continuous dosing of terbinafine appears more effective than intermittent dosing of itraconazole
• The 12-16 week treatment duration with terbinafine provides good long-term outcomes

Management of Relapse or Treatment Failure

How should clinicians approach cases of relapse or initial treatment failure?

• Consider follow-up treatment with terbinafine, given its high success rate (88% mycological cure, 76% clinical cure)
• Reassess the diagnosis and confirm onychomycosis if initial treatment fails
• Evaluate for any underlying conditions that may impede treatment success (e.g., immunosuppression, peripheral vascular disease)
• Ensure patient adherence to the full treatment course

Patient Counseling

What information should be communicated to patients based on this study?

• Explain the long-term nature of onychomycosis treatment and the importance of completing the full course
• Discuss the possibility of relapse and the potential need for follow-up treatment
• Emphasize the higher likelihood of long-term cure and lower relapse rates with terbinafine compared to itraconazole
• Encourage patience, as visible nail improvement may take several months even after mycological cure

Monitoring and Follow-Up

How should patients be monitored after initial treatment?

• Schedule follow-up appointments to assess clinical improvement
• Consider mycological testing to confirm cure, especially in cases of suspected treatment failure
• Educate patients on signs of relapse and when to seek medical attention
• Implement preventive measures to reduce the risk of reinfection (e.g., proper foot hygiene, avoiding barefoot walking in public areas)

By considering these clinical implications and recommendations, healthcare providers can optimize the management of onychomycosis, improving long-term outcomes and patient satisfaction.

Долгосрочная эффективность лечения тербинафином по сравнению с итраконазолом при онихомикозе: 5-летнее слепое проспективное исследование | Дерматология | JAMA Дерматология

Абстрактный

Цель
Изучить долгосрочное излечение и частоту рецидивов после непрерывного лечения тербинафином и прерывистого итраконазола при онихомикозе.

Дизайн
Долгосрочное проспективное последующее исследование.

Настройка
Три центра в Исландии.

Субъекты
В исследование включен 151 пациент в возрасте от 18 до 75 лет с клинико-микологическим диагнозом «дерматофитный онихомикоз ногтей стоп».

Вмешательства
В двойном слепом двойном фиктивном исследовании пациенты были рандомизированы для получения либо тербинафина (250 мг/сут) в течение 12 или 16 недель, либо итраконазола (400 мг/сут) в течение 1 недели каждые 4 в течение 12 или 16 недель (первая вмешательства). Пациентам, не достигшим клинического излечения на 18-м месяце или перенесшим рецидив или реинфекцию, был предложен дополнительный курс тербинафина (второе вмешательство).

Показатели основных результатов
Первичным критерием эффективности было микологическое излечение, определяемое как отрицательные результаты микроскопии и посева в конце наблюдения и отсутствие необходимости повторного вмешательства. Вторичные критерии эффективности включали клиническое излечение без второго вмешательства и частоту микологических и клинических рецидивов.

Результаты
Медиана продолжительности наблюдения составила 54 месяца. В конце исследования микологическое излечение без второго вмешательства было обнаружено у 34 (46%) из 74 пациентов, получавших тербинафин, и у 10 (13%) из 77 пациентов, получавших итраконазол (9).0031 P <.001). Частота микологических и клинических рецидивов была значительно выше у пациентов, получавших итраконазол, по сравнению с тербинафином (53% против 23% и 48% против 21% соответственно). Из 72 пациентов, получавших последующую терапию тербинафином, 63 (88%) достигли микологического излечения и 55 (76%) — клинического излечения.

Заключение
При лечении онихомикоза непрерывный прием тербинафина обеспечивает превосходную долгосрочную микологическую и клиническую эффективность и более низкую частоту микологических и клинических рецидивов по сравнению с интермиттирующим итраконазолом.

ОНИХОМИКОЗ является распространенным заболеванием, и недавние популяционные исследования показали распространенность от 2% до 8%. ^{1 -3} Это заболевание чаще встречается в старших возрастных группах и в отдельных группах населения, таких как пловцы и лица с сахарным диабетом или псориазом. ^{4 -6} Онихомикоз может быть резервуаром инфекции для дерматомикозов прилегающей кожи, таких как межпальцевый или подошвенный («мокасиновый тип») микоз стоп. Исследования показали, что онихомикоз может оказывать серьезное влияние на качество жизни, ⁷ и это заболевание не следует преуменьшать. ⁸

В течение нескольких лет лечение онихомикоза ограничивалось гризеофульвином, что обеспечивало низкие показатели излечения и длительное время лечения. Современные противогрибковые средства, такие как тербинафин и итраконазол, значительно более эффективны при более коротких сроках лечения. Ранее в рандомизированном контролируемом, многоцентровом, двойном слепом, двойном фиктивном исследовании (Ламизил против итраконазола при онихомикозе [LION]) было продемонстрировано, что у пациентов, получавших непрерывный тербинафин, наблюдались значительно более высокие показатели микологического и клинического излечения по сравнению с пациентами, получавшими лечение. с прерывистым приемом итраконазола. ^{9 ,10}

Хотя итраконазол и тербинафин доказали свою эффективность против онихомикоза, очень мало известно о длительном поддержании излечения и частоте рецидивов, наблюдаемых при применении обоих препаратов. ¹¹ Цель настоящего исследования заключалась в изучении отдаленных показателей микологического и клинического излечения после лечения онихомикоза тербинафином и итраконазолом. Аналогичным образом изучали частоту микологических и клинических рецидивов. Второстепенной целью было оценить эффект последующего лечения тербинафином у пациентов, у которых наблюдались рецидивы или у которых было неэффективно первоначальное лечение тербинафином или итраконазолом.

Пациенты и методы

Протокол

План исследования

Пациенты были набраны для участия в многонациональном проспективном рандомизированном двойном слепом двойном фиктивном исследовании, сравнивающем безопасность и эффективность непрерывного лечения тербинафином с прерывистым лечением итраконазолом при онихомикозе. Клиническое течение 496 пациентов прослежено до 18 месяцев9.0039 9 ^,10 Из этих 496 пациентов 144 из 3 исландских центров наблюдались проспективно (рис. 1). Исландия была наиболее подходящей страной для проведения этого последующего наблюдения, поскольку в исследование было включено большое количество пациентов, и за пациентами было легко наблюдать в течение длительного времени из-за уникального географического положения.

Критерии включения и исключения

Исследуемая популяция включала мужчин и женщин в возрасте от 18 до 75 лет с клиническим диагнозом онихомикоза ногтей на ногах, подтвержденным положительным микологическим посевом и микроскопическими (исследование с гидроксидом калия) находками дерматофитов. ^{9 ,10} Проспективно наблюдались все пациенты, входящие в группу пациентов, которым назначено лечение.

Запланированные вмешательства

Первое вмешательство

Тербинафин назначался в дозе 250 мг/сут в течение 12 или 16 недель; итраконазол в дозе 400 мг/сут в течение 1 недели каждые 4 в течение 12 (3 цикла) или 16 (4 цикла) недель. 4 группы лечения сравнивались на исходном уровне и через 4, 8, 12, 16, 32, 48 и 72 недели (исследование LION). Показатели излечения на 18-м месяце (72-я неделя) были очень схожими для обеих групп тербинафина и обеих групп итраконазола. Поэтому ввиду меньшего числа пациентов в последующем исследовании для проспективного анализа были рассмотрены только 2 группы лечения, а именно пациенты, получавшие тербинафин (в течение 12 или 16 недель) и пациенты, получавшие итраконазол (в течение 3 или 4 недель). циклы). Пациенты, включенные в последующее исследование, проверялись на клинический и микологический статус с интервалом примерно в 6 месяцев на срок до 5 лет (исландское расширенное исследование LION).

Второе вмешательство

Начиная с 18-го месяца, при наличии клинических признаков реинфекции был предложен дополнительный 12-недельный курс перорального приема тербинафина в дозе 250 мг/сут. При необходимости дополнительные курсы тербинафина предлагались при появлении признаков реинфекции или при переходе ранее отрицательных микологических данных в положительные с признаками клинического заболевания. Пациентов с положительными микологическими данными, но с нормальными ногтями, не лечили.

Микология и этика

Все микологические исследования проводились в одной лаборатории (Справочный центр микологии, Лидс, Англия). Протокол исследования соответствовал надлежащей клинической практике: все пациенты дали письменное информированное согласие на участие, и протокол исследования был одобрен экспертным советом учреждения.

Первичные и вторичные критерии эффективности

Первичным критерием эффективности была доля пациентов, которые оставались микологически излеченными в конце наблюдения без необходимости повторного интервенционного лечения тербинафином. Микологическое излечение определяли как отрицательные результаты как при микроскопии, так и при культивировании образцов, взятых из целевого ногтя на пальце ноги. Вторичные критерии эффективности включали (1) клиническое излечение (определяемое как 100% нормальный внешний вид ногтя) в конце наблюдения без необходимости повторного вмешательства, (2) полное излечение, определяемое как микологическое плюс клиническое излечение, (3) клиническое излечение. и микологический рецидив с течением времени, (4) микологическое и клиническое излечение с течением времени и (5) влияние последующего лечения тербинафином на клинический и микологический исход. Микологический рецидив был определен как пациент, который достиг микологического излечения на 12-м месяце, но имел положительные результаты микологического теста в любое время после этого. Клинический рецидив определялся как пациент, достигший клинического излечения на 18-м месяце и проявлявший клинические признаки инфекции в любое время после этого. Разницу во времени оценки микологического и клинического излечения можно объяснить медленным темпом роста ногтей. Для оценки клинического излечения необходима продолжительность 18 месяцев, тогда как для оценки микологического излечения достаточно 12 месяцев. ⁹

Обоснование и методы статистического анализа

Все оценки эффективности были основаны на популяции, намеревающейся лечиться, определяемой как все рандомизированные пациенты, которые удовлетворяли всем критериям включения и имели по крайней мере 1 первичное измерение эффективности через 6 месяцев. Сравнение лечения по частоте микологического излечения и частоте микологических рецидивов проводили с помощью точный критерий Фишера с использованием статистического пакета SAS (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина). Метод «переноса последнего наблюдения» использовался для вменения отсутствующих наблюдений. ¹²

Назначение и ослепление

Подробная информация о назначении и ослеплении была описана ранее. ⁹ Через 18 месяцев исследование продолжало оставаться слепым для пациентов и исследователей до тех пор, пока в сентябре 1999 г. не был проведен промежуточный анализ, в среднем после 4 лет наблюдения.

Полученные результаты

Поток участников и последующие действия

Всего в Исландии было обследовано 268 пациентов (рис. 2), 110 из которых были исключены из-за отрицательных результатов микологического исследования, отзыва согласия, нарушений протокола или отказа вернуться в клинику. 158 оставшихся пациентов были рандомизированы для лечения, 151 из которых составляли популяцию с намерением лечиться (7 исключенных пациентов нарушили критерии включения или исключения или не имели достаточного наблюдения). Из этих 151 пациента 143 завершили первые 18 месяцев исследования, а клинические курсы 144 пациентов наблюдались до 58 месяцев. Медиана продолжительности наблюдения составила 54 месяца (диапазон 8–58 месяцев), из них 142 (94%) из 151 пациента, наблюдавшихся более 43 месяцев. Группы лечения были сопоставимы по демографическим характеристикам, а также по степени и продолжительности заболевания ногтей на исходном уровне (таблица 1).

Возбудители

Виды дерматофитов, выделенные при скрининге, включали только Trichophyton rubrum (146 пациентов [97 %]), T rubrum плюс недерматофитную плесень (4 пациента [3 %]) и Trichophyton mentagrophytes отдельно (1 пациент [ 1%]).

Долгосрочные показатели излечения после первого вмешательства

В конце наблюдения у 34 (46%) из 74 пациентов, первоначально получавших тербинафин, были отрицательные результаты микологического исследования без необходимости повторного вмешательства (табл. 2). У значительно меньшего числа пациентов, получавших итраконазол, сохранялось микологическое излечение (10 [13%] из 77; P <0,001). Когда учитывались показатели клинического излечения, 31 (42%) из 74 пациентов, получавших тербинафин, оставались клинически излеченными в конце наблюдения по сравнению с 14 (18%) из 77 пациентов, получавших итраконазол (9).0031 P <.002; Таблица 2). Что касается полного излечения, значительно больше пациентов, получавших тербинафин, сохраняли полное излечение в конце наблюдения без необходимости повторного вмешательства ( P <0,005; табл. 2).

Частота рецидивов

Через 12 месяцев 57 (77%) из 74 пациентов, принимавших тербинафин, достигли микологического излечения, и соответствующий показатель для итраконазола составил 32 (42%) из 77 пациентов. Через шесть месяцев (в 18 месяцев) 5 (9%) у 57 пациентов, получавших тербинафин, и у 7 (22%) из 32 пациентов, получавших итраконазол, возник микологический рецидив. Число рецидивов у пациентов, получавших итраконазол, продолжало увеличиваться между 18 и 36 месяцами (рис. 3), в то время как у пациентов, получавших тербинафин, увеличивалось лишь незначительно. Через 31–36 месяцев в обеих группах наблюдалось очень мало микологических рецидивов. В конце исследования значительно меньше пациентов, получавших тербинафин, пережили микологический рецидив по сравнению с пациентами, получавшими итраконазол (13 [23%] из 57 против 17 [53%] из 32; P <.01) Клинический рецидив показал аналогичную картину. В конце исследования у 8 (21%) из 39 пациентов, получавших тербинафин, развился клинический рецидив, в то время как соответствующая частота рецидивов у пациентов, получавших итраконазол, составила 48% (14 из 29 пациентов) ( P <. 05; рис. 3).

Ответ на второе вмешательство с тербинафином

Больным с клиническими признаками онихомикоза через 18 месяцев было предложено лечение тербинафином открытым способом. Подробная информация о 72 пациентах, получавших вторую интервенционную терапию, представлена ​​в таблице 3. В конце наблюдения 23 (92%) из 25 пациентов, которые первоначально получали тербинафин в качестве первого вмешательства, и 40 (85%) из 47 пациентов, которые первоначально получали итраконазол, достигли микологического излечения. Что касается клинического излечения, то 19 (76%) из 25 пациентов, первоначально получавших тербинафин, и 36 (77%) из 47 пациентов, получавших итраконазол, были клинически излечены в конце периода наблюдения. Все 6 пациентов, первоначально лечившихся тербинафином, но не достигших клинического излечения, имели дистрофию 10% или менее в конце наблюдения. Среди пациентов, первоначально получавших итраконазол, 5 из 11 пациентов, не достигших клинического излечения, имели дистрофию 10% или менее в конце наблюдения. Полное излечение было достигнуто у 52 (72%) из 72 пациентов.

Комментарий

Во многих исследованиях изучалась эффективность современных противогрибковых препаратов при онихомикозе. ^{13 -19} Большинство исследований концентрировались на результатах через 9–12 месяцев. В нескольких исследованиях изучалась долгосрочная эффективность или частота рецидивов после противогрибкового лечения. Учитывая, что отрастание ногтей на ногах может занять от 12 до 18 месяцев, многие клиницисты считают, что 1 год слишком короткий для оценки клинической эффективности. ¹¹ Большинство исследований, в которых наблюдали за клиническим течением пациентов в течение более 12 месяцев, были небольшими и не позволяли провести значимое сравнение между группами лечения, не отслеживали клиническое течение пациентов в течение более 3 лет или использовали разные конечные точки для излечения. . Несколько исследований рассматривали частоту рецидивов. ^{20 -23}

В настоящем исследовании мы показали, что тербинафин обеспечивает значительно более высокие долгосрочные показатели микологического и клинического излечения, чем итраконазол при онихомикозе. Насколько нам известно, это исследование представляет собой самое продолжительное проспективное наблюдение за пациентами, которых лечили от онихомикоза ногтей на ногах. Исследование было проведено в Исландии, и вполне возможно, что результаты будут отличаться в случае более гетерогенной исследуемой популяции. Мы не находим это вероятным. Пациенты были набраны из многонационального исследования LION, и в этом исследовании не было обнаружено различий в показателях излечения между отдельными странами. ^{9 ,10}

Можно утверждать, что частота излечения, наблюдаемая через 54 месяца, является субоптимальной: 34 (46%) из 74 пациентов, получавших тербинафин, и 10 (13%) из 77 пациентов, получавших итраконазол, достигли микологическое лечение. Тем не менее, онихомикоз ногтей на ногах признан трудным для лечения заболеванием, и у большинства исследованных пациентов заболевание было давним и широко распространенным, о чем свидетельствуют продолжительность заболевания и количество пораженных ногтей. Кроме того, мы использовали очень строгие критерии для анализа, взяв в качестве знаменателя для оценки долгосрочной эффективности популяцию, намеревающуюся лечиться. Однако различия между пациентами, получавшими итраконазол и тербинафин, заметны и имеют клиническое значение для выбора лечения.

Интересно, что мы продемонстрировали, что частота рецидивов значительно выше среди пациентов, получавших итраконазол (рис. 3). Поразительно, что у пациентов, получавших итраконазол, наблюдалось быстрое увеличение микологических рецидивов до 31-36 месяцев с последующим стабильным состоянием. У больных, получавших тербинафин, ситуация более стабильная, с постоянной и низкой частотой рецидивов в течение всего периода наблюдения. Хорошо известно, что итраконазол, и тербинафин могут сохраняться в течение месяцев после лечения в клинически значимых концентрациях в обработанных ногтях. ²⁴ Тербинафин в первую очередь обладает фунгицидным действием, в отличие от итраконазола, который в основном обладает фунгистатическим действием. Заманчиво предположить, что фунгицидная активность тербинафина позволяет ему быстрее убивать грибок при низких концентрациях и что это может объяснить более низкую частоту рецидивов, наблюдаемую в этом исследовании. Кроме того, концентрация тербинафина, достигаемая в ногтях, намного выше по сравнению с концентрацией, необходимой для уничтожения грибка, чем у итраконазола. ²⁴ С помощью современных методов невозможно отличить повторное заражение от рецидива предыдущей инфекции. Поскольку к этому времени лекарства исчезли с ногтей, очень маловероятно, что частота повторного заражения различается между двумя группами пациентов. Единственным логическим объяснением различий между двумя группами является то, что у пациентов, получавших итраконазол, было больше рецидивов (не повторных инфекций), чем у пациентов, получавших тербинафин.

Результаты второго вмешательства с тербинафином показывают, что многие пациенты, которые не реагируют на стандартное 3-4-месячное лечение тербинафином или 3-4-цикловое лечение итраконазолом, могут быть успешно вылечены с помощью длительного лечения или дополнительных курсов тербинафин. Это справедливо для пациентов, у которых первоначальная терапия тербинафином или итраконазолом оказалась неэффективной. Вполне вероятно, что подгруппа пациентов, которые не реагируют адекватно на традиционное лечение, нуждается в более индивидуальном подходе к лечению. В этом исследовании был использован индивидуальный подход к трудно поддающейся лечению подгруппе пациентов, которые не ответили на традиционное лечение, и были достигнуты хорошие показатели излечения. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации показателей излечения при онихомикозе. Пациенты, которые, вероятно, плохо реагируют на традиционное лечение, могут получить пользу от более индивидуального подхода. Учитывая стоимость лечения противогрибковыми средствами сегодня, необходимы дополнительные исследования для выявления таких пациентов с рефрактерным заболеванием.

Принято к публикации 16 мая 2001 г.

Этот исследовательский проект частично финансировался за счет безоговорочного исследовательского гранта от Novartis Pharmaceuticals Corporation, Восточный Ганновер, Нью-Джерси (Novartis производит тербинафин).

Мы выражаем нашу искреннюю признательность Десу Каррану, доктору философии, из ICON Clinical Research, Дублин, Ирландия, который провел статистический анализ, Фариду Кианифарду, доктору философии, и Эрсему Атилласою, доктору медицины, в Novartis Pharmaceuticals Corporation, за клинические и статистические консультации. и сотрудникам Справочного центра микологии, Лидс, Англия, которые проводили микологические исследования.

Ответственный автор и перепечатка: Бардур Сигургейрссон, доктор медицинских наук, Húðlæknastöðin, Smáratorg 1, 200 Kópavogur, Исландия (e-mail: [email protected]).

использованная литература

1.

Робертс
DT Распространенность дерматофитного онихомикоза в Соединенном Королевстве: результаты комплексного исследования. Br J Дерматол. 1992;126
(дополнение)
23- 27Google ScholarCrossref

2.

Хейккила
ХСтубб
S Распространенность онихомикоза в Финляндии. Br J Дерматол. 1995;133699- 703Google ScholarCrossref

3.

Саис
Гюкгла
АПейри
J Распространенность дерматофитного онихомикоза в Испании: перекрестное исследование. Br J Дерматол. 1995;132758- 761Google ScholarCrossref

4.

Гуднадоттир
Гилмарсдоттир
И.Сигургирссон
B Онихомикоз у исландских пловцов. Acta Derm Venereol. 1999;79376- 377Google ScholarCrossref

5.

Гупта
AKLynde
CWJain
ХК
и другие. Более высокая распространенность онихомикоза у псориатиков по сравнению с непсориатиками: многоцентровое исследование. Br J Дерматол. 1997;136786- 789Google ScholarCrossref

6.

Гупта
А.К.Конников
НМакдональд
п
и другие. Распространенность и эпидемиология онихомикоза ногтей на ногах у больных сахарным диабетом: многоцентровое исследование. Br J Дерматол. 1998;139665- 671Google ScholarCrossref

7.

Дрейк
ЛАшер
РКСмит
ЭБ
и другие. Влияние онихомикоза на качество жизни. J Am Acad Dermatol. 1998;38702- 704Google ScholarCrossref

8.

Стоун
Ндаубер
R Кривые ногти на ногах: онихомикоз ногтей на ногах может вызвать серьезные проблемы [письмо].  BMJ. 2000;320448Google ScholarCrossref

9.

Эванс
Э.Г.Сигургирссон
B Двойное слепое рандомизированное исследование непрерывного применения тербинафина по сравнению с прерывистым введением итраконазола при лечении онихомикоза ногтей пальцев ног.  BMJ. 1999;3181031- 1035Google ScholarCrossref

10.

Sigurgeirsson
Бильштейн
С.Рантанен
Т
и другие. Исследование LION: эффективность и переносимость непрерывного тербинафина (ламизила) по сравнению с прерывистым итраконазолом при лечении онихомикоза ногтей на ногах: ламизил по сравнению с итраконазолом при онихомикозе. Br J Дерматол. 1999;141
(дополнение)
5- 14Google ScholarCrossref

11.

Эпштейн
E Как часто пероральное лечение онихомикоза ногтей на ногах приводит к выздоровлению ногтя? анализ опубликованных данных. Арка Дерматол. 1998;1341551- 1554Google Scholar

12.

Ting
N Анализ переноса. Чау
SCред.   Энциклопедия биофармацевтической статистики Нью-Йорк, штат Нью-Йорк Марсель Деккер Инк. 2000;103- 109Академия Google

13.

Гудфилд
MJЭндрю
Леваны
EG Кратковременное лечение дерматофитного онихомикоза тербинафином.  BMJ. 1992;3041151- 1154Google ScholarCrossref

14.

Tausch
ИБраутигам
М.Вайдингер
ДжиДжонс
TC и исследовательская группа Lagos V, Оценка 6-недельного лечения тербинафином дерматомикоза ногтей в двойном слепом исследовании, сравнивающем 6- и 12-недельную терапию. Br J Дерматол. 1997;136737- 742Google ScholarCrossref

15.

Де Донкер
PDecroix
Дж. Пирард
Дженерал Электрик
и другие. Противогрибковая пульс-терапия онихомикоза: фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование месячных циклов 1-недельной пульс-терапии итраконазолом. Арка Дерматол. 1996;13234- 41Google ScholarCrossref

16.

Хофманн
ХБраутигам
М.Вайдингер
ГЗаун
Передайте исследовательскую группу LAGOS II, Лечение онихомикоза ногтей на ногах: рандомизированное двойное слепое исследование тербинафина и гризеофульвина. Арка Дерматол. 1995;131919- 922Google ScholarCrossref

17.

Гупта
АКшер
РК Пероральные противогрибковые препараты при онихомикозе.  Ланцет. 1998;351541- 542Google ScholarCrossref

18.

Хаву
В.Брандт
Хейккила
ЧАС
и другие. Двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее пульс-терапию итраконазолом с непрерывным дозированием для лечения онихомикоза ногтей пальцев ног. Br J Дерматол. 1997;136230- 234Google ScholarCrossref

19.

Браутигам
Мнолтинг
Шопф
REWeidinger
G для Седьмой исследовательской группы Lamisil German Onychomycosis, рандомизированное двойное слепое сравнение тербинафина и итраконазола для лечения инфекции дерматомикоза ногтей на ногах.  BMJ. 1995;311919- 922Google ScholarCrossref

20.

Де Кайпер
Чиндрикс
PH Отдаленные результаты лечения онихомикоза ногтей на ногах. Br J Дерматол. 1999;141
((дополнение) 56)
15- 20Google ScholarCrossref

21.

Хейккила
ХСтубб
S Отдаленные результаты лечения пациентов с онихомикозом итраконазолом. Acta Derm Venereol. 1997;7770- 71Google Scholar

22.

Watson
АБМарли
ДжЭллис
DHWilliams
TG Долгосрочное наблюдение за пациентами с онихомикозом ногтей на ногах после лечения тербинафином.  Австралия J Дерматол. 1998;3929- 30Google ScholarCrossref

23.

Дрейк
LA Влияние онихомикоза на качество жизни. J Am Podiatr Med Assoc. 1997;87507- 511Google ScholarCrossref

24.

Faergemann
Дж. Зехендер
HБухабза
АСмит
СГДжонс
TC Двойное слепое сравнение уровней тербинафина и итраконазола в плазме, коже, кожном сале, волосах и ногтях во время и после перорального приема лекарств. Acta Derm Venereol. 1997;7774- 76Google Scholar

Тербинафин, вероятно, пероральный препарат первого выбора при грибковой инфекции ногтей на ногах

Это краткое изложение оригинальной исследовательской статьи на простом английском языке Препараты для лечения грибка ногтей на ногах. 58% людей имели нормальный вид ногтей после курса лечения по сравнению с 47%, принимавшими «азолы». Оба класса препаратов были более эффективны, чем плацебо, и имели схожие побочные эффекты.

Текущие руководства рекомендуют тербинафин или итраконазол в качестве препаратов первого выбора, но считают тербинафин более эффективным. Однако систематические обзоры по этой теме устарели. Этот Кокрановский обзор обновляет доказательства, объединяя результаты 43 испытаний, сравнивающих пероральные противогрибковые препараты друг с другом или с плацебо.

Результаты подтверждают рекомендации, рекомендующие тербинафин в качестве первого выбора для лечения, если нет противопоказаний.

Противогрибковые препараты доступны в пероральной и местной формах (наносятся на ноготь). Местные противогрибковые препараты долгое время считались менее эффективными, но в обзоре не было собрано доказательств, подтверждающих это.

Зачем было нужно это исследование?

Считается, что грибковая инфекция ногтей поражает от двух до 14% взрослого населения. Чаще всего встречается у пожилых людей и больных сахарным диабетом.

Большинство случаев инфекций ногтей на ногах (около 80%) вызваны грибками-дерматофитами, такими как Trichophyton ; другие грибы включают Aspergillus , Scopulariopsis , Fusarium и Alternaria . Некоторые из них очень устойчивы к лечению.

Инфекции ногтей на ногах имеют низкую частоту осложнений, но они могут влиять на функцию ногтей и качество жизни. Местные методы лечения обычно используются, но они имеют низкий уровень успеха. Наиболее распространенными пероральными противогрибковыми препаратами являются тербинафин и итраконазол (препарат азола). Медикаментозное лечение может быть дорогостоящим для NHS, поскольку стандартный курс перорального лечения составляет три месяца, а для успешного лечения инфекции может потребоваться от шести месяцев до года.

Хотя пероральные противогрибковые препараты считаются эффективными, данные систематических обзоров устарели. Исследователи хотели провести актуальный обзор, чтобы выяснить, какой пероральный противогрибковый препарат наиболее эффективен при инфекциях ногтей на ногах, чтобы помочь в лечении, основанном на доказательствах.

Что дало это исследование?

Этот систематический обзор объединил 43 рандомизированных контролируемых испытания, включающих 9730 человек, в которых пероральное противогрибковое лечение сравнивали с другим активным лечением или плацебо.

В семи испытаниях сравнивали тербинафин с плацебо, в девяти сравнивали итраконазол с плацебо и в 17 сравнивали эти два препарата друг с другом. В других исследованиях оценивали гризеофульвин и другие «азольные» препараты. Продолжительность лечения составила от четырех месяцев до двух лет.

Отсутствие ослепления исследователей и/или участников и вероятность необъективного распределения по группам лечения были общими для всех исследований. Более половины испытаний были опубликованы до 2000 года. Большинство из них были проведены в амбулаторных дерматологических условиях в западных странах, но только три были проведены в Великобритании. Тем не менее, качество доказательств было оценено как высокое для большинства исходов.

Что он нашел?

• Тербинафин оказался более эффективным, чем азолы. Сорок семь процентов людей, принимавших азолы, вылечились, основываясь на нормальном внешнем виде ногтей, по сравнению с 58 процентами, принимавшими тербинафин (относительный риск [ОР] 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,72 до 0,95; 15 исследований, 2168 человек) . У людей, принимавших азолы, также была меньше вероятность достижения микологического излечения, что определялось отрицательными результатами микроскопии или посева: 53% против 68% при приеме тербинафина (ОР 0,77, 95% ДИ от 0,68 до 0,88; 17 исследований, 2544 человека). Побочные эффекты и частота рецидивов были одинаковыми для двух препаратов.
• В сравнении с плацебо тербинафин оказался более эффективным. Сорок восемь процентов достигли клинического излечения по сравнению с 6% в группе плацебо (ОР 6,00, 95% ДИ от 3,96 до 9,08; 8 исследований, 1006 человек). Частота микологического излечения составила 59% по сравнению с 17% в группе плацебо (ОР 4,53, 95% ДИ от 2,47 до 8,33), хотя между отдельными исследованиями наблюдалась высокая вариабельность этого исхода. Желудочно-кишечные симптомы и респираторные инфекции были среди побочных эффектов, о которых сообщалось при приеме тербинафина, но они по-прежнему не встречались значительно чаще, чем при приеме плацебо.
• Азолы также были более эффективны, чем плацебо: клиническое излечение было достигнуто в 31% случаев по сравнению с 14% в группе плацебо (ОР 22,18, 95% ДИ от 12,63 до 38,95; 9 исследований, 3440 человек). Они также с большей вероятностью добивались микологического излечения (35% против 7%; ОР 5,86, 95% ДИ от 3,23 до 10,62), но, как и в случае с тербинафином, между исследованиями наблюдалась высокая вариабельность этого исхода.
• Были доказательства низкого качества, что гризеофульвин был менее эффективен, чем тербинафин, в отношении клинического излечения (ОР 0,32, 95% ДИ от 0,14 до 0,72; четыре исследования, 270 человек) и микологического излечения (ОР 0,64, 95% ДИ от 0,46 до 0,90; пять исследований, 465 человек). Не было статистически значимой разницы в вероятности достижения клинического или микологического излечения при применении гризеофульвина по сравнению с азолом.
• В одном исследовании (176 человек) были получены доказательства очень низкого качества о том, что комбинация тербинафина и азола более эффективна, чем только тербинафин (клиническое излечение: ОР 1,41, 95% ДИ 1,01–1,97; микологическое излечение: ОР 1,41). , 95% ДИ от 1,08 до 1,83).

Что говорится в текущем руководстве по этому вопросу?

Британская ассоциация дерматологов (2014 г.) предлагает тербинафин или итраконазол в качестве первых вариантов лечения грибковой инфекции ногтей как у взрослых, так и у детей. Однако говорят, что при отсутствии противопоказаний предпочтение отдается тербинафину из-за его более высокой эффективности и переносимости.

Гризеофульвин имеет более низкую эффективность, более высокую частоту рецидивов и больше побочных эффектов, чем тербинафин или итраконазол, но остается вариантом, если эти препараты неэффективны или не переносятся.

Каковы последствия?

Эти результаты подтверждают рекомендации руководства о том, что тербинафин является наиболее эффективным пероральным препаратом и должен рассматриваться как препарат первого выбора при грибковой инфекции ногтей.

Местные препараты все еще могут широко использоваться, особенно если они приобретаются без рецепта. Это исследование не смогло оценить или подтвердить их сравнительную неэффективность по сравнению с пероральным лечением.

Инфекция ногтей может повториться после прекращения лечения, поэтому важна профилактика. Медицинские работники должны рекомендовать людям носить защитную обувь в общественных раздевалках (например, в бассейнах или тренажерных залах), стричь ногти, избегать совместного использования кусачек для ногтей и носить подходящую обувь.

Цитирование и финансирование

Kreijkamp-Kaspers S, Hawke K, Guo L, et al. Пероральные противогрибковые препараты для лечения онихомикоза ногтей на ногах. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(7): CD010031.

Cochrane UK и Cochrane Skin Group поддерживаются Национальным институтом исследований в области здравоохранения через финансирование Cochrane Infrastructure.

Библиография

Ameen M, Lear JT, Madan V, et al.