Клетки меланомы, которые проходят через лимфу, с большей вероятностью распространяются

30 сентября 2020 г. ,
Персонал НЦИ

Клетки меланомы могут распространяться из первичной опухоли через кровоток и лимфатическую систему, образуя новые опухоли.

Авторы и права: © Тереза ​​Уинслоу

Меланома, наиболее агрессивная форма рака кожи, часто неизлечима, если рак распространился из исходного места опухоли на отдаленные органы и ткани.

Врачам уже несколько десятилетий известно, что меланома и многие другие виды рака, как правило, сначала распространяются в близлежащие лимфатические узлы, а затем попадают в кровь и перемещаются в отдаленные части тела. Но последствия этого обходного пути через лимфатические узлы остались неясными.

Теперь исследование, финансируемое NCI, может дать некоторые ответы, повышая вероятность новых подходов к лечению, которые могли бы помочь предотвратить распространение или метастазирование меланомы, заявили исследователи исследования.

Исследование, опубликованное 3 сентября в Nature , показывает, что клетки меланомы, которые проходят через лимфатическую систему, прежде чем попасть в кровоток, распространяются и образуют новые опухоли с большей готовностью, чем клетки, которые непосредственно попадают в кровоток.

В исследованиях на мышах группа под руководством Шона Моррисона, доктора философии, директора Детского медицинского центра Научно-исследовательского института Юго-Западного университета штата Юта, обнаружила, что клетки меланомы, которые проходят через лимфатическую систему, более устойчивы к форме гибели клеток. называется ферроптозом.

«Эти знания раскрывают огромный терапевтический потенциал, поскольку в настоящее время разрабатываются усилители и ингибиторы ферроптоза», — сказал Константин Сальников, доктор философии из отдела биологии рака NCI, который не участвовал в исследовании.

Тем не менее, необходима дальнейшая работа, прежде чем такие препараты можно будет испытать на людях с меланомой, сказал д-р Сальников.

Модели на мышах Имитация метастазирования меланомы человека

Метастазирование — крайне неэффективный процесс, поскольку «подавляющее большинство раковых клеток, пытающихся мигрировать [в отдаленные места], умирают еще до того, как у них появляется возможность образовать опухоль», — говорит д-р. — сказал Моррисон.

Команда доктора Моррисона ранее обнаружила, что одним из факторов, ограничивающих выживаемость клеток меланомы, циркулирующих в крови, является то, что клетки испытывают высокий уровень окислительного стресса. Окислительный стресс — дисбаланс между свободными радикалами и антиоксидантами в организме — вызывает химические реакции, которые могут повредить белки, ДНК и липиды (жиры) в клетках и нарушить нормальные клеточные процессы. Однако точно неизвестно, как окислительный стресс убивает циркулирующие клетки меланомы.

Для своих исследований команда использовала мышиную модель метастазирования, созданную путем трансплантации клеток меланомы от человека под кожу специально выведенных мышей с ослабленной иммунной системой. Этих мышей использовали, чтобы трансплантированные человеческие клетки не воспринимались как чужеродные и не подвергались атаке со стороны иммунной системы. Команда также использовала вторую модель мыши, созданную путем трансплантации клеток мышиной меланомы мышам с нормальной иммунной системой.

Сравнение этих двух моделей мышей позволило исследователям контролировать потенциальное влияние иммунной системы на распространение меланомы, пояснил д-р Сальников.

Исследование было частично поддержано программой NCI «Модели рака, полученные от пациентов», которая способствует разработке моделей на животных, которые более точно отражают поведение опухолевых клеток у людей.

Сравнение метастатических клеток меланомы в лимфе и крови

Большинство исследований метастазов раковых клеток у людей были сосредоточены на клетках, циркулирующих в крови. Это потому, что гораздо проще собрать образцы крови пациентов, чем собрать образцы лимфы, прозрачной жидкости, которая переносит иммунные клетки через сосуды лимфатической системы, сказал доктор Моррисон.

Команда доктора Моррисона обнаружила, что клетки меланомы человека, введенные в лимфатические узлы у мышей, с большей вероятностью образуют отдаленные опухоли, чем клетки меланомы, введенные в кровь.

Чтобы изучить роль лимфы в метастазировании, ведущий исследователь Джессалин Убеллакер, доктор философии, исследователь с докторской степенью в лаборатории доктора Моррисона, выяснила, как собирать клетки меланомы из лимфы у мышей. По словам доктора Моррисона, это позволило команде провести первое параллельное сравнение клеток меланомы, распространяющихся через лимфу и кровь у одного и того же животного.

Затем команда обнаружила, что клетки меланомы в лимфе испытывают меньший окислительный стресс, чем клетки меланомы в крови. «Это предложило потенциальное объяснение того, почему клетки меланомы из лимфатических узлов выживали лучше и были лучше способны формировать опухоль», — сказал доктор Моррисон.

Дальнейшие эксперименты показали, что клетки меланомы в крови подвержены ферроптозу — форме гибели клеток, которая происходит, когда липиды, поврежденные окислительным стрессом, накапливаются во внешней мембране клетки. Напротив, клетки меланомы из лимфатических узлов были защищены от ферроптоза.

В качестве дополнительной поддержки защитного действия лимфы команда обнаружила, что, когда они собрали клетки меланомы из лимфатических узлов и первичной опухоли под кожей одной мыши и ввели их в кровь других мышей, клетки лимфы были лучше. способны выживать и образовывать метастатические опухоли, чем опухоли из первичной опухоли.

Детальный анализ клеток меланомы, взятых из крови и лимфы тех же мышей, показал, что клетки в лимфе имеют гораздо более высокие уровни жирной кислоты, называемой олеиновой кислотой, сказал доктор Моррисон. Ученые обнаружили, что олеиновая кислота встраивается во внешние мембраны клеток меланомы в лимфе.

Обработка клеток меланомы, выращенных в лаборатории, олеиновой кислотой защищала клетки от окислительного стресса и ферроптоза. А предварительная обработка олеиновой кислотой повышала способность клеток образовывать опухоли после того, как их вводили в кровоток мышам.

Когда липиды в клеточной мембране повреждаются в результате окислительного стресса, «мембрана становится негерметичной, и клетки в конечном итоге умирают», — объяснил доктор Сальников. Но если эти поврежденные липиды заменить олеиновой кислотой, клетка будет защищена от окислительного повреждения и ферроптоза.

Другими словами, доктор Моррисон заключил: «Клетки меланомы накапливают олеиновую кислоту в лимфе, а затем, попав в кровь, становятся пуленепробиваемыми и могут выживать, чтобы расти в отдаленных местах».

Лимфатические узлы как остановка на пути раковой клетки

Перемещение клеток меланомы в лимфатические узлы «не обязательно является конечной точкой, а скорее остановкой на пути клеток в другом месте», — пишет Барбара Грюнер, доктор философии, Университетская клиника Эссена в Германии и Сара-Мария Фендт, доктор философии, из Центра биологии рака Лёвена в Бельгии, в сопроводительном комментарии.

«Эти результаты представляют собой первый шаг к пониманию защитной среды лимфы», — говорит доктор. Грюнер и Фендт писали. «В какой степени результаты применимы к другим типам опухолей, кроме меланомы, и к людям, еще предстоит определить. Если результаты имеют отношение к заболеваниям человека, необходимо найти инновационные способы их терапевтического воздействия».

Команда доктора Моррисона уже изучает существующие лекарства, которые могут сделать раковые клетки более уязвимыми для ферроптоза и блокировать защитные эффекты лимфы, сказал он. Идея заключалась в том, чтобы посмотреть, можно ли давать такое лекарство на ранних стадиях меланомы, чтобы предотвратить ее распространение.

«Если мы сможем найти терапию, которая блокирует прогрессирование заболевания у мышей, мы проведем клинические испытания, чтобы увидеть, работает ли она на людях», — добавил он.

Д-р Salnikow сказал, что для предотвращения распространения меланомы, вероятно, потребуется несколько подходов, потому что разные биологические факторы могут быть важны для метастазирования у разных людей.

На самом деле, предыдущее исследование группы доктора Моррисона показало, что клетки меланомы пациентов с опухолями, которые распространяются более эффективно, имеют более высокие уровни молекулы-транспортера под названием MCT1, которая увеличивает способность клетки справляться с окислительным стрессом. Далее они показали, что экспериментальный препарат, блокирующий активность MCT1, уменьшал количество и размер метастатических опухолей, образовавшихся у мышей, которым имплантировали клетки меланомы этих пациентов.

«Один из интересных вопросов, на который нужно ответить, заключается в том, помогает ли MCT1 также защищать эти клетки меланомы, [которые] метастазируют через лимфу, и мы сейчас проводим эти эксперименты», — сказал доктор Моррисон.

Метастатическая меланома стадии 3 и 4. Симптомы, показатель выживаемости

Эта страница была проверена в соответствии с нашей медицинской и редакционной политикой

Мори Маркман, доктором медицины, президентом отдела медицины и науки CTCA.

Эта страница была обновлена ​​20 июня 2022 г.

Меланома — это рак в специфических пигментированных клетках вашего тела, называемых меланоцитами. Эти клетки находятся в коже, слизистых оболочках и глазах. Когда опухоль развивается из одной из этих клеток, она называется меланомой.

Эта статья будет охватывать:

• Что такое метастатическая меланома?
• Причины и факторы риска метастатических меланом
• Симптомы метастатической меланомы
• Диагностика метастатической меланомы
• Метастатическая меланома 9 стадии0090
• Лечение метастатической меланомы
• Выживаемость при метастатической меланоме 3 и 4 стадии

Метастатическая меланома — это заболевание, которое возникает, когда раковые клетки исходной опухоли (первичной опухоли) высвобождаются, распространяются с током лимфы или крови и образуют новую опухоль (метастатическую опухоль) в другом месте. Как только она распространяется или дает метастазы, болезнь известна как метастатическая меланома. Этот тип меланомы обычно может возникать на стадии 3 или стадии 4. Общие места метастазирования меланомы включают лимфатические узлы, легкие, печень, кости и головной мозг.

По данным Американского онкологического общества, в 2022 году у 99 780 взрослых в США будет диагностирована меланома. По данным ASCO, примерно у 4 процентов людей диагностируют меланому, которая распространилась на отдаленные части тела. Это самая поздняя стадия метастатической меланомы.

По данным Национального института рака (NCI), процент людей с диагнозом меланома, которая распространилась на близлежащие лимфатические узлы, составляет 8,5 процента. В этих случаях прогноз несколько лучше.

По данным NCI, с 2014 по 2018 год уровень заболеваемости меланомой, распространившейся на отдаленные части тела, составлял 0,9 на 100 000 человек.

Опухоли меланомы, которые метастазируют в другие части тела, по-прежнему считаются меланомой. Например, меланома, обнаруженная в легких, называется метастатической меланомой легкого или меланомой с метастазами в легкие.

Как и другие виды рака кожи, меланома обычно вызывается воздействием ультрафиолетовых (УФ) лучей, которые могут повредить ДНК клеток кожи, вызывая их неконтролируемый рост и образование раковой ткани. Солнце и солярии являются наиболее распространенными источниками вредных ультрафиолетовых лучей. Метастатическая меланома развивается, когда клетки меланомы распространяются на другие участки тела.

Вы не можете получить метастатическую меланому без предварительного выявления меланомы, хотя первичная меланома может быть настолько мала, что ее невозможно обнаружить. К основным факторам риска меланомы относятся:

• Светлая кожа, светлые волосы (светлые, рыжие) или светлые глаза (голубые, зеленые)
• Кожа легко обгорает
• Множественные солнечные ожоги в детстве
• Меланома в семейном анамнезе
• Частое воздействие солнца или ультрафиолетового (УФ) излучения (например, в солярии)
• Определенные генетические мутации
• Воздействие факторов окружающей среды, таких как радиация или винилхлорид

Другие факторы были связаны с увеличением метастазирования. В исследовании 2018 года в Anais Brasileiros de Dermatologia и исследовании 2019 года в Journal of the National Cancer Institute следующие факторы были связаны с более высоким уровнем метастазирования:

• Мужской пол
• Толщина первичной опухоли более 4 мм
• Узловатая меланома, представляющая собой особый подтип, который выявляет лечащая бригада (обычно проявляется в виде приподнятого твердого бугорка на коже)
• Изъязвление первичной опухоли (сломанная кожа над меланомой)

Меланому обычно обнаруживают на ранних стадиях, до того, как она станет метастатической. Если вы заметили какие-либо аномальные родинки или обесцвечивание кожи, не стесняйтесь обращаться к врачу. Это особенно важно для тех, у кого много факторов риска. Меланома лучше поддается лечению на ранних стадиях, поэтому раннее выявление может предотвратить развитие метастатической меланомы.

Хотя обычно обнаруживается первичная опухоль, возможно, что метастатическая меланома обнаруживается в другом месте тела и вызывает симптомы без каких-либо признаков первичной опухоли.

Симптомы и признаки метастатической меланомы могут включать:

• Усталость
• Увеличение или болезненность лимфатических узлов
• Потеря веса
• Потеря аппетита
• Затрудненное дыхание или кашель, который не проходит
• Боль в костях
• Головные боли
• Изъятия
• Отек печени

Симптомы различаются в зависимости от места распространения метастазов в организме.

Если меланома распространяется на легкие , специфические симптомы могут включать:

• Кашель с кровью или без нее
• Боль в груди
• Одышка
• Жидкость вокруг легких

Если меланома распространяется на головной мозг , специфические симптомы могут включать:

• Головная боль
• Паралич рук или ног
• Сонливость
• Проблемы с запоминанием вещей
• Изменения в эмоциях или поведении
• Проблемы со слухом, зрением или глотанием
• Судороги
• Тошнота или рвота

Если меланома распространяется на кости , специфические симптомы могут включать:

• Боли в костях
• Боль в спине или онемение
• Легко ломающиеся кости
• Изменения уровня кальция из-за разрушения костей, которые могут вызывать сонливость, спутанность сознания или изменения в работе кишечника

Если меланома распространяется на печень , специфические симптомы могут включать:

• Потеря аппетита
• Усталость или вялость
• Желтуха (пожелтение кожи или белков глаз)
• Отек живота или ног
• Зуд

Ваша команда по уходу может использовать несколько тестов для диагностики метастатической меланомы.

При наличии признаков первичной опухоли может быть взята биопсия. Для этого небольшой участок кожи с подозрением на рак удаляют бритвой, скальпелем или небольшим перфоратором. Удаленная ткань исследуется под микроскопом, чтобы определить, является ли она меланомой.

Необходимы дополнительные тесты, чтобы определить, является ли рак метастатической меланомой или нет видимой первичной опухоли. Чтобы проверить наличие метастатической меланомы или меланомы, которая распространилась на лимфатические узлы или отдаленные части тела, ваша лечащая бригада может выполнить следующие тесты.

• Картирование лимфатических узлов и биопсия сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ): Ваш врач может провести физический осмотр ваших лимфатических узлов и проверить наличие отека или физических масс. Если опухоли не обнаружены (потому что они могут быть слишком маленькими, чтобы их можно было увидеть или почувствовать), может быть выполнена БСЛУ. При БЛУ вводят радиоактивный краситель, чтобы обнаружить первичную опухоль. Затем врач удалит лимфатические узлы, в которые попал краситель, и проверит их на наличие меланомы.
• Компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) или ультразвуковое исследование: каждое из этих сканирований представляет собой неинвазивный способ заглянуть внутрь вашего тела и проверить наличие опухолей.
• Химические исследования крови: Рак может вызвать повышенный или ненормальный уровень определенных веществ в крови. Лабораторный тест может определить, есть ли в биохимическом анализе крови признаки раковой опухоли.

Ваша меланома определяется по стадии в зависимости от того, насколько рак прогрессировал на момент постановки диагноза. Для определения стадии меланомы используется система TNM, которая классифицирует стадию меланомы на основе трех основных факторов.

• T предназначен для опухоли и учитывает толщину опухоли и наличие распада кожи вокруг опухоли.
• N предназначен для узлов и учитывает, распространился ли рак на близлежащие лимфатические узлы.
• M для метастазирования или распространения рака.
• Этапы пронумерованы от 0 до 4.

Стадии 0, 1 и 2 — меланома. Меланомы стадии 3 (в некоторых случаях) и стадии 4 считаются метастатическими меланомами.

Метастатическая меланома 3 стадии

Стадия 3 подразделяется на несколько подкатегорий.

• Этап 3А
  • Эти опухоли имеют толщину не более 2 мм, а небольшие опухоли распространились на один-три близлежащих лимфатических узла. Первичная опухоль может быть изъязвлена.
• Stage 3B включает две презентации:
  • Нет признаков первичной опухоли, но рак распространился на один близлежащий лимфатический узел или на небольшие участки близлежащей кожи и близлежащие лимфатические каналы.
  • Раковая опухоль имеет толщину не более 4 мм и распространилась на один-три лимфатических узла или небольшие участки близлежащей кожи. Первичная опухоль может быть изъязвлена.
• Этап 3C включает четыре возможных презентации:
  • Признаков первичной опухоли нет. Рак распространился на два или более близлежащих лимфатических узла (по крайней мере, один из них настолько велик, что его можно увидеть без микроскопа), или он распространился на небольшие участки кожи и достиг близлежащих лимфатических узлов, или он распространился на близлежащие скопления лимфатических узлов.
  • Толщина первичной опухоли не более 4 мм. Он распространяется либо на более чем четыре лимфатических узла, либо на скопление лимфатических узлов, либо на небольшие близлежащие участки кожи и в близлежащие лимфатические узлы.
  • Первичная опухоль имеет размеры от 2 до 4 мм и изъязвлена ​​или более 4 мм и не изъязвлена. Он распространился на один или несколько близлежащих лимфатических узлов или распространился на небольшие участки близлежащих кожных покровов и лимфатических каналов.
  • Первичная опухоль имеет толщину более 4 мм и изъязвлена. Он распространяется на один-три близлежащих лимфатических узла или на небольшие участки близлежащих кожных покровов и лимфатических каналов.
• Сцена 3D
  • Опухоль толще 4 мм, изъязвлена. Он либо распространяется на небольшие участки кожи и как минимум на два близлежащих лимфатических узла, либо на лимфатические узлы, сгруппированные вместе, либо на четыре или более близлежащих лимфатических узла.

Метастатическая меланома 4 стадии

Когда меланома распространилась на отдаленные части тела, такие как легкие, печень или другие участки кожи, она считается стадией 4. Этот рак может быть любой толщины и может распространиться или не распространиться в близлежащие лимфатические узлы.

Стадия 4 может быть дополнительно определена в зависимости от того, куда распространился рак:

• M1a: рак дал метастазы в кожу, расположенную далеко от первоначальной локализации, и/или в области с мягкими тканями.
• M1b: Рак распространился на легкие.
• M1c: рак распространился не только на центральную нервную систему (ЦНС), но и на другое место.
• M1d: рак распространяется на ЦНС. Это включает ваш головной мозг, спинной мозг и/или спинномозговую жидкость.

Метастатические меланомы трудно поддаются лечению. По данным Американского онкологического общества, пятилетняя выживаемость для людей с диагнозом меланома, которая распространилась на близлежащие лимфатические узлы, составляет 66 процентов. Когда рак распространился на отдаленные части тела, могут быть и другие метастазы, которые слишком малы, чтобы их можно было обнаружить с помощью сканирования. Для людей с диагнозом меланома 4 стадии или меланома, которая распространилась на отдаленные части тела, пятилетняя выживаемость составляет 27 процентов.

Для меланомы 3 и 4 стадии могут использоваться следующие методы лечения:

• Хирургическое удаление опухоли с помощью скальпелей или других инструментов. Местное обезболивание обычно используется для полного удаления первичной опухоли. Обычно при хирургическом вмешательстве также удаляются все лимфатические узлы рядом с местом первичной опухоли, хотя это может быть сопряжено с определенным риском. Вы и ваша лечащая команда можете решить, подходит ли вам диссекция лимфатических узлов. Хирургия также может быть использована для удаления метастатических опухолей (например, в головном мозге или легких), что может увеличить продолжительность жизни и помочь контролировать симптомы рака. Если операция невозможна, можно использовать другие варианты для уменьшения размера метастатической меланомы.
• Таргетная терапия — это препараты, убивающие клетки со специфическими мутациями. Некоторые меланомы имеют определенные мутации, которые делают их хорошими кандидатами для этих препаратов, и эти таргетные методы лечения могут избирательно разрушать опухоль и ее метастазы.
• Иммунотерапевтические препараты обучают вашу иммунную систему распознавать и атаковать раковые клетки. Они могут быть более успешными в уменьшении метастатической меланомы.
• Лучевая терапия использует высокоэнергетические лучи для уничтожения раковых клеток. Облучение может быть использовано после операции для предотвращения рецидива рака. Это также может помочь справиться с симптомами метастазов, такими как боли в костях.
  Химиотерапия — это лечение рака, при котором используются различные препараты для уничтожения опухоли.
• Химиотерапия вряд ли будет использоваться в качестве лечения из-за растущих показателей эффективности таргетной терапии и иммунотерапевтических препаратов.
• Клинические испытания — это исследования новых методов лечения. Постоянно разрабатываются и тестируются новые лекарства, и некоторые из них могут помочь в лечении рака.

В любой момент времени можно использовать несколько методов лечения, и ваш план ухода — это динамичный процесс. Вы и ваша команда по уходу должны обсудить все варианты и принять решение о плане лечения. Каждое лечение имеет разные побочные эффекты, и важно чувствовать себя полностью информированным обо всех связанных рисках. Другие лекарства и варианты могут помочь справиться с симптомами вашего лечения рака, чтобы вы могли жить максимально качественно на протяжении всего курса лечения и болезни.

Когда врачи говорят о выживаемости при раке, они обычно говорят о пятилетней выживаемости — или о том, сколько больных раком, по оценкам, проживут через пять лет после постановки диагноза или начала лечения. Это оценки, основанные на группах предыдущих пациентов и более старых курсах лечения. Статистические данные могут предоставить вам и вашей команде по уходу информацию, но имейте в виду, что реакция каждого на лечение различна.

По данным Американского онкологического общества, пятилетняя выживаемость для людей с диагнозом меланома 3 стадии, которая распространилась на близлежащие лимфатические узлы или структуры (региональное распространение), составляет 66 процентов. Для пациентов с диагнозом меланома 4 стадии (отдаленное распространение) пятилетняя выживаемость составляет 27 процентов.